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在过去25年里，心脏病学领域逐渐形成一个概念：炎症是导致动脉粥样硬化的罪魁祸首。

_图片来源：PETE RYAN_



Ron Winslow

2023年11月2日17:05 CST 更新



两�多年来，秋水仙碱这��物一直被用于治疗痛风引起的剧烈关节疼痛。它还可以治疗一��叫家族性地中海热的遗传疾病以及心包炎（心脏周围的保护囊发炎）。

现在，秋水仙碱可能�将发挥一个令人惊讶的新作用。今年6月，美国食品�品管理局(Food and Drug Administration，简称FDA)批准了这��物的一个新的低剂量版本作为有史以来第一�治疗心血管炎症�
��物，这标志着出现了一�预防心脏病发作的新方法。

有几个因素可能会限制心脏病专家对秋水仙碱的采用，至少刚开始会是这样。这些因素包括对副作用的担心以及出现了其他几��低心脏病发作风险的新选择。但是，这��物的获批为过去25年�
��心脏病学中�断强化的一个概念提供了最新验证：炎症是动脉粥样硬化（动脉阻塞疾病）的罪魁祸首，治疗炎症可以�低心脏病发作的风险。

长期以来，预防心脏病发作的基本策略一直是使用他汀类�物�低低密度脂蛋白胆固醇。添加低剂量秋水仙碱（一项研究表明，已接受他汀类�物和其他预防性�物治疗的患者在使用秋水仙碱�
�心血管风险�低了31%）可以让医生同时针对两个导致心脏病发作的生物靶点。

“这相当于组合疗法”，两者都是�低风险的有效方法，波士顿市哈佛大学附属布莱根妇女医院(Brigham and Women’s Hospital)心血管疾病预防中心主任保罗·里德克(Paul Ridker)说，“它们并�冲突，而�
���同作用。”

里德克是Agepha Pharma的科学顾问，该公司拥有这�用于�低心血管风险的0.5毫克版秋水仙碱的营销权，但并没有参与�物获批所需的研究工作。

制定个性化疗法

更广泛地说，秋水仙碱现在已经成为一个新兴�物库的成员。在心脏病专家寻求为高�患者提供超越他汀类�物疗效的最大程度心脏保护的过程中，可以利用这个�物库制定个性化疗法。例如，
医生认为，治疗糖尿病和肥胖症（心血管疾病的两个主要�险因素）的新�在�低心脏风险方面可以发挥�要作用。�低胆固醇的非他汀类�物也在这个阵营之列。

“这其中的关键是依靠精准心脏病学而�是放之四海而皆准的心脏病学，”�第安纳大学医学院(Indiana University School of Medicine)教授、美国心脏病学会(American College of Cardiology)首席医疗官理查德·�
�瓦奇(Richard Kovacs)�士说。对于大多数已经�用他汀类�物的患者来说，“我们需要根�患者的个体风险因素定制治疗方案，”而�是按照常规做法加��低胆固醇。

医生表示，针对高�患者的基本策略�会改变：他汀类�物、控制血压的�物和预防血栓的阿司匹林或抗血小板�物。除此之外，还要戒烟，保持健康饮食，并且定期锻炼。

“然后就是采取个性化的治疗方法，”巴尔的摩市约翰·�普金斯大学奇�罗内心血管疾病预防中心(Johns Hopkins Ciccarone Center for the Prevention of Cardiovascular Disease)临床研究主任迈克尔·布拉哈(Michael
Blaha)�士说。

他设想了一�情境：医生会考虑炎症风险（可以通过C�应蛋白标志物的高灵敏度测试来衡量）、胆固醇水平、糖尿病和体�状况，来确定导致患者风险的因素，然后开出最有针对性的�物，以�
�决这�风险。

“预防心脏病学正在�兴”，他说，“我们可以为高风险患者做的事情远超以往。”

和里德克一样，布拉哈也是Agepha Pharma的顾问，但同样没有参与这��物获批所需的研究工作。

插图绘制：PETE RYAN

障�待除

研究数�表明，秋水仙碱既便宜又安全，对许多患者来说是一�有效的选择。但若要为医疗实践的一项潜在�大转变扛起大旗，它也面临挑战。较高剂量的秋水仙碱过去通常用于治疗痛风，会伴
随腹泻，可能让医生犹豫�决，尽管研究人员表示，在与心脏疾病有关的试验中，如果每天�用一次较低剂量的秋水仙碱，问题并�大。美国心脏病学会和美国心脏�会(American Heart Association)更�
�的治疗指�对秋水仙碱的认可度较低。

另一个障�是：制�公司向临床医生和患者宣传这��物的营销力量�足。FDA已经批准Agepha Pharma营销这��物，这是一家总部�于迪拜的小型家族企业，在美国市场既没有销售队�，也没有办�
�机构。该公司尚未找到合作伙伴来共同推广这�被它称为“Lodoco”的�物。

�低心脏风险的抗炎�的潜在市场巨大。临床试验数�显示，尽管动脉粥样硬化患者接受了强化他汀类�物治疗，但还是有大约一�患者的C�应蛋白水平�高了。与C�应蛋白和低密度脂蛋白较�
��的患者相比，此类患者明显更容易突发心脏病或其他心血管事件。

科瓦奇说，对于这些患者来说，秋水仙碱“是我们目�拥有的第一�实用选择”。丹麦制�商诺和诺德公司(Novo Nordisk)和其他几家公司正在开发�低心脏风险的新型抗炎�物。

找到关联

炎症是�疫系统对�伤作出的正常�应之一，通常在愈合工作完成后就会消退。但是，当冠状动脉壁�断受到低密度脂蛋白胆固醇的攻击（或者说受吸烟或膳食脂肪的影�），�疫系统�应所带
来的炎症就�会消退。它会成为导致动脉壁脂肪沉积物（也就是斑块）聚积过程的一个慢性部分，斑块可能破裂并导致心脏病发作。胆固醇还可以在动脉粥样硬化过程中结晶，从而进一步激发�
疫系统�应。

随着相关研究让人们关注到冠状动脉炎症和心脏病发作风险之间的关联，随之而来的问题是，针对炎症的�物是否会�低这�风险？

里德克牵头的一项研究解答了这个问题。这项�为“Cantos”的研究发表于2017年，在10,061�患者身上测试了诺�公司(Novartis)研发的�那�抗(canakinumab)，这�抗体针对一��为白细胞介素1 beta的炎
症�疫系统蛋白，在已接受他汀类�物治疗的C�应蛋白�高患者中，接受�那�抗治疗的患者与使用安慰剂的患者相比，�大心血管事件减少了15%，尽管这��物对低密度脂蛋白胆固醇没有影�
。

克利夫兰医学中心(Cleveland Clinic)心脏研究所首席学术官史蒂文·尼森(Steven Nissen)�士没有参与这项研究。他说，这个结果具有“里程碑意义”，因为它首次表明抑制炎症可以在��低胆固醇的情�
��下�低心血管风险。

他说：“你研究得越多、越深入，就会越发相信炎症的�要性。”

获批之路

但是，�那�抗已经以“Ilaris”的品牌�称上市，用于治疗几�罕见病，其价格过高，无法用于预防性治疗。与安慰剂相比，该�物还大幅减少了肺癌的新发病例，但导致致命感染的病例数略高
。诺�公司最终决定�寻求FDA批准该�物用于�低心脏风险的适应症，其结果就是心脏病专家有了一个经过验证的新靶点，�没有可用的对症�物。

然后，秋水仙碱登场了。它获得FDA批准之路要追溯到2006年西澳大利亚州的一家医院病房，当时，珀斯市哈里·珀金斯医学研究所(Harry Perkins Institute of Medical Research)的心脏病专家马克·尼多夫(Mark
Nidorf)�士正在那里治疗一�严�心包炎患者。他给患者使用了一剂秋水仙碱。

“第二天他感觉好极了，”尼多夫说。他想知道的是，一�对心包炎如此立竿见影的�物是否可以通过治疗动脉炎症来对抗动脉粥样硬化。

他从自己的患者中招募了一组�用他汀类�物并且C�应蛋白较高的患者，将他们随机分�到�用或��用秋水仙碱的小组。尼多夫说，一个月后，�用秋水仙碱患者的C�应蛋白“相当显著地”�
���。

描述胆固醇结晶在心血管炎症中所起作用的研究也让尼多夫受到启发。秋水仙碱可以治疗痛风疼痛，而后者正是由一�类似生物体——攻击关节的尿酸结晶引起的。

在此基础上，他和同事在没有制�公司资助的情况下发起了一项�为Lodoco的为期四年的试点研究，从他自己的诊所招募了大约500�患者，使用了常见的0.5毫克剂量的秋水仙碱。

尼多夫在2012年美国心脏�会会议上公布的结果非常令人鼓舞，以至于这个澳大利亚团队与�兰同事一起开展了一项�为Lodoco2的大型随机双盲研究。他们招募了5,522�患有稳定心血管疾病的患者�
�

大约在同一时间，加拿大的研究人员开展了他们自己的秋水仙碱研究，取�Colcot。他们招募了4,745�患者，测试在他汀类�物治疗过程中添加秋水仙碱是否会减少过去30天内心脏病发作患者的��
�事件。

�那�抗的积极结果出现在2017年，也就是Lodoco2研究途中。尼多夫说：“我们感到很兴奋。”尽管秋水仙碱的作用原理有所�同，但击中了�那�抗的主要靶点，这让他们乐观地认为，Lodoco2试验
也将取得积极结果。

果然，在2020年，Lodoco2公布了心血管事件相对减少31%这一结果。几个月后，Colcot研究发现风险�低了23%。从绝对值来看，在每100�接受治疗的患者当中，秋水仙碱可预防2.5到3次心脏病发作或其他
事件。

Agepha Pharma从一家澳大利亚公司手里购买了用于�低心血管风险的0.5毫克版秋水仙碱的营销权，该公司利用这些数�争取获得FDA的批准。

该公司于9月早些时候在美国推出了这��物，每月用量的定价为99美元。该公司�在与保险公司�商相关安排，但打算向任何无力承担费用的人�费提供该�物。由于缺乏销售团队，也没钱在电
视上做广告，该公司9月中旬开始在网上向心脏病学家推销该�物。

“我们是一家努力为患者办大事的小公司。”Agepha的董事总经理安东尼娅·里尔-科尔曼(Antonia Riel-Köllmann)说。

艰难的市场

秋水仙碱面临一个充满挑战的市场。除了他汀类�物之外，其他�低心脏病风险的潜在候选�物包括诺和诺德的司美格鲁肽(Wegovy)、其他治疗肥胖和糖尿病的所谓GLP-1激动剂，以及另一类被称为
SGLT2抑制剂的糖尿病�物。目�尚�清楚它们在预防心脏病方面的全部详细风险和益处。

其他选择包括：PCSK9抑制剂�物，比如安进公司(Amgen)的瑞百安(Repatha)和�生元制�公司(Regeneron)的波立达(Praluent)；贝派地酸（埃斯佩恩制�公司(Esperion Therapeutics)品牌�为Nexletol的�物）。它们�
�非他汀类�物，在临床试验中，如果在强化他汀类�物的基础上添加这些�物，可适度额外�低低密度脂蛋白和心脏风险。

Lodoco每月只需99美元，价格比司美格鲁肽或PCSK9抑制剂等�物便宜得多。在沃尔格林�店(Walgreens)（�考虑保险或折扣的话），司美格鲁肽每月用量的价格超过1,600美元。PCSK9抑制剂瑞百安每月用�
�的价格约为650美元。研究表明，在相对�低心脏风险方面，Lodoco的作用至少�比其他任何一�替代选择弱。

注意事项和犹豫原因

里德克和其他熟悉这��物的心脏病专家表示，医生在开这��的时候可能思虑�三。里德克说，这��物“并�适合所有人”。比如，患有肾病或肝病的患者�应该�用这��。

获批的每日一次0.5毫克版�物的剂量略低于美国市场上已有的0.6毫克版秋水仙碱仿制�，可能会减轻与较高剂量有关的肾脏风险。但是，出于其他一些原因，心脏病专家可能需要一段时间来习惯
秋水仙碱，然后�能将其作为开给患者的常规选择。

其中一个原因就是其他抗炎症治疗�物的黑暗历史。止痛�万络(Vioxx)曾被视为抑制心血管炎症的潜在候选�物，但后来被发现会导致心脏病发作和突发心脏病后的死亡，随后该�于2004年被撤出�
��场。在�那�抗成功减少冠状动脉事件的结果公布后�久，里德克展示了另一项研究数�，显示甲氨蝶玲（一�治疗类风湿性关节炎的仿制�）未能�低心脏风险。

美国心脏病学会和美国心脏�会7月份发布的最新治疗指�首次承认了炎症在动脉粥样硬化发展中的作用。但该指�没有推�秋水仙碱，只是说“可以考虑”将其作为减少“�发性”心血管事件�
�一�选择。该指�援引了一些理由，其中包括该�物可能与其他�物发生相互作用以及导致非心脏相关类死亡略微增加，因此认为秋水仙碱应该仅限于风险极高的患者使用，“直到获得进一步�
�数�”。

克利夫兰医疗中心的尼森一直在为部分患者开具0.6毫克剂量的�物，他说，在获得FDA批准之后，他可能会向更多患者开具两�版本中的一�（取决于具体价格）。

他说：“我认为它将会发挥作用，但�提是我们已经尝试了其他可能的选择。”

�第安纳大学的科瓦奇警告说，已经�用多��物的高�患者可能会抗拒�添加一��物，尤其是一�虽然可能�低某�严�风险但�会让他们身体感觉更好的�物，这正是许多预防性�物面临
的挑战。

�普金斯奇�罗内心血管疾病预防中心的罗杰·布�门塔尔(Roger Blumenthal)�士称，鉴于新指�给出的冷淡建议，他很可能先会敦促患者更努力地改掉�健康的生活方式——戒烟、减�和锻炼都能�
��轻炎症——然后�会开具这��物。

�普金斯大学的布拉哈表示，随着人们对司美格鲁肽和其他减肥�的兴趣日益浓厚，秋水仙碱“将挤进一个拥挤的领域”，“但它将是一�独特的�物——唯一被批准用于预防心脏病的抗炎症�
物。”

（本文作者Ron Winslow是新罕布什尔州北康威的一�作家，联系方式是reports@wsj.com。）

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Thu, 02 Nov 2023 17:33:03 +0800

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